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  The metabolite BH4 controls T cell proliferation in autoimmunity and cancer

Cronin, S. J. F., Seehus, C., Weidinger, A., Talbot, S., Reissig, S., Seifert, M., et al. (2018). The metabolite BH4 controls T cell proliferation in autoimmunity and cancer. Nature, 563, 564-568. doi:10.1038/s41586-018-0701-2.

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Datensatz-Permalink: https://hdl.handle.net/21.11116/0000-0002-721A-1 Versions-Permalink: https://hdl.handle.net/21.11116/0000-0002-C1B3-9
Genre: Zeitschriftenartikel

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 Urheber:
Cronin, Shane J. F., Autor
Seehus, Corey, Autor
Weidinger, Adelheid, Autor
Talbot, Sebastien, Autor
Reissig, Sonja, Autor
Seifert, Markus, Autor
Pierson, Yann, Autor
McNeill, Eileen, Autor
Longhi, Maria Serena, Autor
Turnes, Bruna Lenfers, Autor
Kreslavsky, Taras, Autor
Kogler, Melanie, Autor
Hoffmann, David, Autor
Ticevic, Melita, Autor
da Scheffer, Débora Luz, Autor
Tortola, Luigi, Autor
Cikes, Domagoj, Autor
Jais, Alexander, Autor
Rangachari, Manu, Autor
Rao, Shuan, Autor
Paolino, Magdalena, AutorNovatchkova, Maria, AutorAichinger, Martin, AutorBarrett, Lee, AutorLatremoliere, Alban, AutorWirnsberger, Gerald, AutorLametschwandtner, Guenther, AutorBusslinger, Meinrad, AutorZicha, Stephen, AutorLatini, Alexandra, AutorRobson, Simon C., AutorWaisman, Ari, AutorAndrews, Nick, AutorCostigan, Michael, AutorChannon, Keith M., AutorWeiss, Guenter, AutorKozlov, Andrey V., AutorTebbe, Mark, AutorJohnsson, Kai1, Autor           Woolf, Clifford J., AutorPenninger, Josef M., Autor mehr..
Affiliations:
1Chemical Biology, Max Planck Institute for Medical Research, Max Planck Society, ou_2364732              

Inhalt

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Schlagwörter: -
 Zusammenfassung: Genetic regulators and environmental stimuli modulate T cell activation in autoimmunity and cancer. The enzyme co-factor tetrahydrobiopterin (BH4) is involved in the production of monoamine neurotransmitters, the generation of nitric oxide, and pain1,2. Here we uncover a link between these processes, identifying a fundamental role for BH4 in T cell biology. We find that genetic inactivation of GTP cyclohydrolase 1 (GCH1, the rate-limiting enzyme in the synthesis of BH4) and inhibition of sepiapterin reductase (the terminal enzyme in the synthetic pathway for BH4) severely impair the proliferation of mature mouse and human T cells. BH4 production in activated T cells is linked to alterations in iron metabolism and mitochondrial bioenergetics. In vivo blockade of BH4 synthesis abrogates T-cell-mediated autoimmunity and allergic inflammation, and enhancing BH4 levels through GCH1 overexpression augments responses by CD4- and CD8-expressing T cells, increasing their antitumour activity in vivo. Administration of BH4 to mice markedly reduces tumour growth and expands the population of intratumoral effector T cells. Kynurenine—a tryptophan metabolite that blocks antitumour immunity—inhibits T cell proliferation in a manner that can be rescued by BH4. Finally, we report the development of a potent SPR antagonist for possible clinical use. Our data uncover GCH1, SPR and their downstream metabolite BH4 as critical regulators of T cell biology that can be readily manipulated to either block autoimmunity or enhance anticancer immunity.

Details

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Sprache(n): eng - English
 Datum: 2018-11-072018-11-072018-11-22
 Publikationsstatus: Erschienen
 Seiten: 32
 Ort, Verlag, Ausgabe: -
 Inhaltsverzeichnis: -
 Art der Begutachtung: Expertenbegutachtung
 Identifikatoren: DOI: 10.1038/s41586-018-0701-2
 Art des Abschluß: -

Veranstaltung

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Entscheidung

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Projektinformation

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Quelle 1

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Titel: Nature
  Kurztitel : Nature
Genre der Quelle: Zeitschrift
 Urheber:
Affiliations:
Ort, Verlag, Ausgabe: London : Nature Publishing Group
Seiten: - Band / Heft: 563 Artikelnummer: - Start- / Endseite: 564 - 568 Identifikator: ISSN: 0028-0836
CoNE: https://pure.mpg.de/cone/journals/resource/954925427238