Structural basis of splicing modulation by antitumor macrolide compounds.

Cretu, C.; Agrawal, A. A.; Cook, A.; Will, C. L.; Fekkes, P.; Smith, P. G.,; Lührmann, R.; Larsen, N.; Buonamici, S.; Pena, V.

doi:10.1016/j.molcel.2018.03.011

Structural basis of splicing modulation by antitumor macrolide compounds.

Cretu, C., Agrawal, A. A., Cook, A., Will, C. L., Fekkes, P., Smith, P. G., Lührmann, R., Larsen, N., Buonamici, S., & Pena, V. (2018). Structural basis of splicing modulation by antitumor macrolide compounds. Molecular Cell, 70(2), 265-273. doi:10.1016/j.molcel.2018.03.011.

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資料種別: 学術論文

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Cretu, C.¹, 著者
Agrawal, A. A., 著者
Cook, A., 著者
Will, C. L.², 著者
Fekkes, P., 著者
Smith, P. G.,, 著者
Lührmann, R.², 著者
Larsen, N., 著者
Buonamici, S., 著者
Pena, V.¹, 著者

所属:
1Research Group of Macromolecular Crystallography, MPI for Biophysical Chemistry, Max Planck Society, ou_2035293
2Department of Cellular Biochemistry, MPI for biophysical chemistry, Max Planck Society, ou_578576

内容説明

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キーワード: A complex; SF3b; alternative splicing; antitumor drug; branch site; pre-mRNA splicing; spliceosome; splicing modulator

要旨: SF3B is a multi-protein complex essential for branch site (BS) recognition and selection during pre-mRNA splicing. Several splicing modulators with antitumor activity bind SF3B and thereby modulate splicing. Here we report the crystal structure of a human SF3B core in complex with pladienolide B (PB), a macrocyclic splicing modulator and potent inhibitor of tumor cell proliferation. PB stalls SF3B in an open conformation by acting like a wedge within a hinge, modulating SF3B's transition to the closed conformation needed to form the BS adenosine-binding pocket and stably accommodate the BS/U2 duplex. This work explains the structural basis for the splicing modulation activity of PB and related compounds, and reveals key interactions between SF3B and a common pharmacophore, providing a framework for future structure-based drug design.

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言語: eng - English

日付: オンライン出版: 2018-03-24出版: 2018-04-19

出版の状態: 出版

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査読: 査読あり

識別子（DOI, ISBNなど）: DOI: 10.1016/j.molcel.2018.03.011

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出版物名: Molecular Cell

種別: 学術雑誌

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ページ: - 巻号: 70 (2) 通巻号: - 開始・終了ページ: 265 - 273 識別子（ISBN, ISSN, DOIなど）: -

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