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Sprache(n):
eng - English
Datum:
2013-09-092013-04-24
Publikationsstatus:
Erschienen
Seiten:
IV, 155 S.
Ort, Verlag, Ausgabe:
Lübeck : University
Inhaltsverzeichnis:
1 Introduction 1
1.1 Motivation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
1.2 Biological basics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
1.2.1 Hierarchically organized tissues . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
1.2.2 Cancer biology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
1.2.3 Molecular targeted treatment strategies . . . . . . . . . . . . 9
1.2.4 Telomeres and telomerase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
1.3 Stochastic dynamics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
1.3.1 Gillespie algorithm . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
1.3.2 Moran process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
1.3.3 Towards deterministic dynamics . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
1.4 Deterministic dynamics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
1.4.1 Replicator equation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
2 Single mutations in hierarchical tissues 27
2.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
2.2 Mathematical model and results . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30
2.2.1 Stem cell driven dynamics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
2.2.2 Non stem cell driven dynamics . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
2.2.3 Mutant extinction times . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
2.2.4 Example: Dynamics of PIG-A mutants . . . . . . . . . . . . . 39
2.3 Discussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43
3 Multiple mutations in hierarchical tissues 45
3.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46
3.2 Mathematical model and results . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47
3.2.1 Time continuous dynamics of multiple mutations . . . . . . . 49
3.2.2 Cell reproductive capacity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54
3.2.3 Reproductive capacity of neutral mutants . . . . . . . . . . . 55
3.2.4 Number of distinct neutral mutations . . . . . . . . . . . . . 56
3.2.5 Example: clonal diversity in acute lymphoblastic leukemia . . 58
3.3 Discussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59
4 Resistance evolution 63
4.1 Quasi species equation with time dependent fitness . . . . . . . . . . 64
4.2 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66
4.3 Experimental setup . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67
4.4 Mathematical model and results . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71
4.4.1 Analytical approximation for large population size . . . . . . 73
4.4.2 Development of Imatinib resistance in cell culture . . . . . . . 74
4.4.3 Fitting the mathematical model to the experimental data . . 76
4.5 Discussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78
5 A mathematical model of telomere shortening 81
5.1 Mathematical model and results . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83
5.1.1 Asymmetric cell divisions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 84
5.1.2 Symmetric cell divisions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89
5.1.3 T-cell mediated stem cell death . . . . . . . . . . . . . . . . . 93
6 Impact of random mutations on population fitness 99
6.1 Random mutant games . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100
6.2 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102
6.3 Mathematical model and results . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103
6.3.1 Games with two types . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103
6.3.2 Games with n types . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109
6.3.3 Games with equal gains from switching . . . . . . . . . . . . 112
6.3.4 Diploid populations with two alleles . . . . . . . . . . . . . . 115
6.4 Discussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115
6.5 Random mutations and cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118
7 Summary and Outlook 121
7.1 Summary . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121
7.2 Outlook . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123
Bibliography 125
Art der Begutachtung:
-
Identifikatoren:
Anderer: Diss/12615
Art des Abschluß:
Doktorarbeit