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Abstract:
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden neue organokatalytische Methoden zur Synthese von Homoallylethern entwickelt. Hierbei handelt es sich um Brønsted-Säure-katalysierte Hosomi-Sakurai-Reaktionen.
Zunächst wurden verschiedene Brønsted-Säuren als Katalysatoren für die Hosomi-Sakurai-Reaktion von Acetalen untersucht (Schema 132). Carbonsäuren, Phosphorsäuren sowie Sulfonsäuren vermitteln diese Transformation. Durch Erniedrigung des pKa-Wertes wurden die Umsätze deutlich erhöht.
2,4-Dinitrobenzolsulfonsäure (DNBSA) (166) stellte sich als Katalysator der Wahl heraus (Schema 133). Nach Optimierung der Bedingungen für die Brønsted-Säure-katalysierte Hosomi-Sakurai-Reaktion von Acetalen wurden Homoallylether 168 (16 Beispiele) mit moderaten bis hohen Ausbeuten (53-99%) erhalten.
Als Elektrophile können aromatische, α,β-ungesättigte, benzylische oder aliphatische von Aldehyden oder Ketonen abgeleitete Dimethyl-, Diethyl- oder Dibenzylacetale eingesetzt werden. Allyltrimethylsilan oder in der β-Position substituierte Allylsilane können als Nukleophile verwendet werden. Funktionelle Gruppen wie ein Benzylether, ein Chlor- beziehungsweise Bromsubstituent, eine Cyanogruppe, ein Methylester und eine Acetyloxy-gruppe werden toleriert.
Des Weiteren wurde entdeckt, dass 2,4-Dinitrobenzolsulfonsäure (DNBSA) (166) die Hosomi-Sakurai-Dreikomponentenreaktion von Alkoxysilanen oder Alkoholen vermittelt (Schema 134). Die Sequenz aus Acetalisierung und Allylierung lieferte Homoallylether 168 (18 Beispiele) mit moderaten bis guten Ausbeuten (19-96%).
Aromatische, α,β-ungesättigte oder aliphatische Aldehyde können als Elektrophile eingesetzt werden. Als Nukleophile können benzylische, allylische, propargylische oder aliphatische Alkoxysilane beziehungsweise Alkohole sowie Allyltrimethylsilan oder ein in der β-Position substituiertes Allylsilan verwendet werden. Ketone werden als Substrate nicht akzeptiert.
Eine diastereoselektive Variante der Brønsted-Säure-katalysierten Hosomi-Sakurai-Dreikomponentenreaktion unter Verwendung eines α-chiralen Aldehyds ist ebenfalls durchführbar (Schema 135). Die Isolierung von Homoallylether 195 gelang mit einer Ausbeute von 24% und einem Diastereomerenverhältnis von 2:1.
Darüber hinaus wurden verschiedene chirale Brønsted-Säuren als Katalysatoren für die Hosomi-Sakurai-Reaktion von Acetalen getestet (Schema 136). Weder allgemeine Brønsted-Säuren wie Thioharnstoffe, Amide, TADDOLE und BINOLE noch spezifische Brønsted-Säuren wie Dicarbonsäuren und Phosphorsäuren 48 vermitteln diese Transformation. Im Gegensatz dazu katalysieren chirale N-Triflylphosphoramide 49 die Hosomi-Sakurai-Reaktion von Acetalen. Auch hier wurden die Umsätze durch Erniedrigung des pKa-Wertes deutlich erhöht.
N-Triflylphosphoramid (R)-49h mit sterisch anspruchsvollen Anthracenylsubstituenten in der 3,3‘-Position erwies sich als Katalysator der Wahl, was die Enantioselektivität betrifft (Schema 137). Nach Optimierung der Bedingungen für die asymmetrische Brønsted-Säure-katalysierte Hosomi-Sakurai-Reaktion von Acetalen wurde Homoallylether 109 mit einer Ausbeute von 80% und einem Enantiomerenüberschuss von 53% erhalten.
In unserem Arbeitskreis wurde eine enaminkatalytische asymmetrische Mannich-Reaktion von Acetaldehyd entwickelt (Schema 138). Prolin (4) vermittelt die Addition der einfachsten enolisierbaren Carbonylverbindung 134 an aromatische oder aliphatische N-Boc-Imine 213. Die Isolierung der α-unverzweigten β-Aminoaldehyde 214 (8 Beispiele) gelang mit moderaten Ausbeuten (23-58%) und sehr guten Enantiomerenverhältnissen (98:2 bis >99:1).
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde die Nützlichkeit der von Acetaldehyd abgeleiteten Mannich-Produkte für die organische Synthese veranschaulicht.
Reduktion beziehungsweise reduktive Aminierung von β-Aminoaldehyd 210 führten zur Bildung des Boc-geschützten 1,3-Diamins 215 beziehungsweise des entsprechenden 1,3-Aminoalkohols 218 (Schema 139). Mannich-Produkt 210 wurde durch reduktive Cyclisierung in Oxazinanon 220 überführt. Oxidation beziehungsweise Olefinierung von β-Aminoaldehyd 210 führten zur Bildung der Boc-geschützten β-Aminosäure 221 beziehungsweise des entsprechenden δ-Amino-α,β-ungesättigten Esters 222. Das Enantiomerenverhältnis von >99:1 blieb im Allgemeinen erhalten.
Des Weiteren wurde der α-unverzweigte Aldehyd 210 durch eine organokatalytische α-Methylenierung unter Erhalt der absoluten Konfiguration (>99:1 er) in den α-substituierten α,β-ungesättigten Aldehyd 228 überführt (Schema 140).
Darüber hinaus fungieren Mannich-Produkt 210 sowie seine Derivate als Intermediate in der Synthese von biologisch aktiven Verbindungen (Abbildung 12). UK-427,857 (Maraviroc) (217) ist ein Inhibitor des chemokine receptor 5 (CCR5) zur Behandlung von AIDS. Bei LY-210448 (Dapoxetine) (219) handelt es sich um einen selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI).
