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Abstract:
Wie in der Einleitung beschrieben, spielen die Protein-Phosphatasen der Familie Cdc25 eine entscheidende Rolle in der Regulation des Zellzyklus. Ihre physiologischen Substrate sind cyclinabhängige Kinasen, die Schlüsselprozesse in der eukaryotischen Zellteilung auslösen. Die homologen Cdc25 Phosphatasen haben entscheidenden Einfluss auf Zellteilung, Proliferation, oder Apoptose. Ihre onkogenen Eigenschaften, sowie die Tatsache, daß Cdc25 A und B in vielen menschlichen Tumoren überexprimiert sind, machen Regulatoren dieser Enzyme zu einem äusserst wichtigen und interessanten Syntheseziel. TMC-69-6H wurde in biochemischen Tests als potenter und überraschend selektiver Cdc25 Phosphatase-Inhibitor beschrieben. Hinzu kam eine bemerkenswerte Wirksamkeit in vivo gegenüber P388 Leukämiezellen sowie B16 Melanomen in nackten Mäusen.
Aufgrund dieser vielversprechenden biochemischen Eigenschaften sowie der attraktiven Struktur sollte daher im Rahmen dieser Doktorarbeit ein synthetischer Zugang zu TMC-69-6H (1) geschaffen werden, von dem bis dato keine Totalsynthese publiziert worden ist. Diese Synthese sollte wegen der noch nicht vollständig aufgeklärten Struktur so flexibel sein, daß ein Zugang zu beiden in Frage kommenden diastereomeren Verbindungen möglich ist. Durch Vergleich der beiden synthetischen Diastereomere mit den in der Originalliteratur angegebenen analytischen Daten könnte so eine vollständige Strukturaufklärung gelingen.
Als Schlüsselschritt zum Aufbau des Heterozyklen-Gerüstes von TMC-69-6H (1) sollte eine neuartige, C-C-Knüpfungsreaktion zwischen einem Pyridon (7) und einem Dihydropyran (8) durch eine Palladium-katalysierte, allylische Alkylierung entwickelt werden. So ließe sich, im Gegensatz zur etablierten Oxo-carbenium-Kation-Chemie, 39 auch eine enantioselektive Ringverknüpfung durch Verwendung eines optisch aktiven Katalysators erreichen.
Die Flexibilität der Synthese sollte außerdem die Darstellung einer kleinen Substanz-Bibliothek ermöglichen, um erste Erkenntnisse über Struktur-Wirkungs-Beziehungen für TMC-69-6H (1) zu gewinnen. So sollten Länge und Struktur der Seitenkette, die absolute Konfiguration am Tetrahydropyranring und das Substitutionsmuster am Pyridonring variiert werden.
