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Abstract:
Die Bevorzugte Kristallisation ist ein kostengünstiges Verfahren zur Trennung von Enantiomerengemischen. Insbesondere in der Pharmazie wächst die Bedeutung der Trennung dieser speziellen Klasse von Isomeren. Trotz des relativ geringen apparativen Aufwandes wird das Verfahren in der industriellen Praxis selten angewendet.
Eine Ursache könnte in der vermeintlichen Störungsanfälligkeit des kinetisch kontrollierten Trennprozesses liegen. Die vorliegende Arbeit leistet einen Beitrag zum Verständnis des Prozesses und bietet einen Leitfaden zur modellgestützten Prozessauslegung. Damit soll dazu beigetragen werden, dass die Bevorzugte Kristallisation stärker als bisher als alternatives Trennverfahren den Weg in die industrielle Praxis findet. Daneben können die verwendeten und entwickelten Methoden teilweise auch auf andere Prozess übertragen werden.
Zunächst wird ein Konzept für die a priori Prozessevaluierung vorgestellt, dass auf Löslichkeitsdaten und metastabilen Breiten der betrachteten Stoffsysteme beruht. Die Anwendung dieses einfachen Konzeptes ermöglicht es, für zwei untersuchte Beispielstoffsysteme Prozessbedingungen zu identifizieren, bei denen ein Trennprozess Erfolg versprechend ist und eine maximale Ausbeute und/oder Produktivität erzielt werden kann. Die Prozessevaluierung wird dabei am Beispiel der Stoffsysteme DL-Threonin/Wasser (Konglomerat) und R,S-Mandelsäure/Wasser (verbindungsbildend) vorgenommen.
Weiterhin wird am Beispiel des Stoffsystems DL-Threonin/Wasser, basieren auf dem Konzept der Populationsbilanzen, eine ausführlichere dynamische Modellierung vorgenommen. Unter Verwendung der gemessenen Daten von Trennprozessverläufen werden freie kinetische Parameter für die verwendeten Modelle abgeschätzt. Die Bewertung der Abschätzungsgüte erfolgt mit gängigen statistischen Methoden unter Verwendung der Fisher-Informationsmatrix sowie einen Bootstrap-Verfahrens. Zusätzliche Versuche werden mit Hilfe der entwickelten Modelle so geplant, dass sie ein Maximum an Information für die Identifizierung der kinetischen Parameter bieten (dynamisches experimentelles Design).
Neben der Prozessmodellierung wird eine Online- und Inlineanalytik etabliert, die nach entsprechender Kalibrierung in der Lage ist, die untersuchten Prozesse sowohl hinsichtlich der Flüssigphasenzusammensetzung, als auch bezüglich der festen Phase zu verfolgen.
Je nachdem, ob aus den Messungen Informationen bezüglich der Parikelgrößenverteilung vorhanden sind, können ein voll diskretisiertes oder ein auf die Momente der Verteilung reduziertes Modell gelöst werden. Das reduzierte Modell bietet den Vorteil geringerer Rechenzeit.
Das entwickelte kinetische Modell wird einerseits in Matlab® implementiert, andererseits mit Hilfe eines kommerziellen Siumlationstools, Parsival®, gelöst. Der Vergleich der verschiedenen Simulationsansätze ermöglicht es für eine spezifische Anwendung die geeignete Simulationsstrategie auszuwählen.
Abschließend wird ein in Parsival® implementiertes, parametrisiertes und validiertes Modell verwendet, um eine Prozessoptimierung hinsichtlich der Produktivität vorzunehmen.
