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Zusammenfassung:
Im Rahmen dieser Arbeit konnte die erste Totalsynthese des biologisch aktiven Naturstoffs Tulearin C 4[10b] erfolgreich abgeschlossen sowie der kommerziell wichtige, künstliche Duftstoff Muscenon 5 [44] hergestellt werden. Beide Macrocyclen wurden mit Hilfe ringschließenden Alkinmetathese [15] geschlossen und anschließend durch selektive Halbreduktion in die entsprechenden (Z)- beziehungsweise (E)-Alkene überführt.
(R,Z)-Muscenon 5 zeichnet sich insbesondere durch seine Nitromoschusnote aus.[11] Seine Synthese gelang in neun Stufen (Schema 52) ausschließlich unter Verwendung günstiger, unedler Metalle als Katalysatoren (Eisen, Molybdän, Nickel). Drei der neun Stufen beruhten dabei auf Methoden, die in der Arbeitsgruppe Fürstner entwickelt wurden (alkylierende Eliminierung, Eisen-katalysierte Kreuzkupplung und die ringschließende Alkinmetathese).
In der Totalsynthese von Tulearin C 4 wurde komplementär eine Sequenz aus ringschließender Alkinmetathese und anschließender trans-Halbreduktion angewendet. Diese Methode hat den Vorteil, dass selektiv ein Isomer erzeugt wird. Im Gegensatz zur ringschließenden Alkenmetathese, [103] die bei der Synthese von mittelgroßen- und großen Ringen oft unvorhersehbare Mischungen der (E)- und (Z)-Alkene liefert.[85] Genau dieses Problem beeinträchtigte auch die Effizienz einer publizierten Synthese eines Stereoisomers von Tulearin A 157 (Abbildung 29).[64]
Tulearin C 4 ist ein marines Macrolid, das aus dem madagassischen Schwamm der Gattung Fascaplysinopsis isoliert wurde. [10b] Ein erster Test an menschlichen Hautkrebszelllinien zeigte, dass die Schwesterverbindung Tulearin A 3 antiproliferative Wirkung hat. Retrosynthetisch lässt sich Tulearin C 4 in ein Nord- 170 und Südfragment 202 teilen (Abbildung 29).
Zum Aufbau des Nordfragments 170 wurde das Enin 172 stereoselektiv an den Aldehyd 7 addiert (Schema 53). Der entstandene propargylische Alkohol 180 wurde mit Red-Al zum Dien 182 reduziert und anschließend mittels Negishi Kreuzkupplung mit Me2Zn zum Alken 170 umgesetzt.
Eine Claisen Kondensation des aus der Muscenonsynthese bekannten Lactons 44 mit Essigsäureethylester (Schema 54) führte zum β-Ketoester 177. Die Stereozentren in C3 und C2 Position wurden mit Hilfe einer Noyori Reduktion und einer Fráter-Seebach Alkylierung aufgebaut. Iodid 197 konnte mittels Negishi Kupplung mit Vinyliodid 171 zusammengeführt werden. Eine Sharpless Dihydroxylierung baute die letzten Stereozentren auf, sodass nach weiteren Schutzgruppenmodifikationen das Südfragment 202 erhalten wurde.
Die Veresterung von 202 mit 170 formte den Vorläufer der entscheidenden ringschließenden Alkinmetathese. Diese gelang unter Verwendung des kürzlich in diesem Arbeitskreis entwickelten Alkinmetathesekatalysators 152 [15] in exzellenten Ausbeuten (Schema 55).
Trotz guter Erfahrungen in vorangegangenen Totalsynthesen [104] gelang die Protodesilylierung der mit BnMe2SiH hydrosilylierten Dreifachbindung (212, C12-C13) nur unter forcierten Bedingungen, die gleichzeitig zur Eliminierung und allylischer Umlagerung führten.[64, 83] Demgegenüber führte die Reduktion des Alkins mit (EtO)3SiH und anschließender Protodesilylierung mittels wässrigem AgF zum Erfolg.[66a] Entschützung der TBS-Ether mit TBAF schloss die Synthese von Tulearin C 4 ab. Die Analyse des Rohprodukts per HPLC und 1H NMR zeigte, dass keine Isomere mit einem Anteil von größer 3% vorhanden waren. Durch den Vergleich der analytischen Daten konnte die für Tulearin C 4 postulierte Struktur endgültig bestätigt werden.
Mit den Erfahrungen aus der erfolgreichen Synthese von Tulearin C 4 sollte auch die Schwesterverbindung Tulearin A 3 synthetisiert werden. Die Verbindungen unterscheiden sich durch die Carbamateinheit am C8 (Abbildung 30). Zu der nötigen Differenzierung des C8 und C9 Alkohols musste die Synthese des Südostfragments 234 neu entwickelt werden.
Das Fragment 234 konnte dabei aus dem kommerziellen Lacton 221 in wenigen Stufen aufgebaut werden (Schema 56). Eine Chrom-vermittelte und Cobalt-katalysierte Addition des Alkyliodids 231 an den Aldehyd 234 führte die Südfragmente zusammen (Schema 56, Reaktion c).
Durch Oxidation und substratkontrollierte Reduktion mit L-Selectrid konnte im Anschluss das korrekt konfigurierte C8 Stereozentrum aufgebaut werden. Die ringschließende Alkinmetathese verlief mit dem noch aktiveren, neutralen Katalysator 264 hoch effizient ab. Hydrosilylierung und Protodesilylierung mit AgF gab in moderaten Ausbeuten direkt den TES entschützten Alkohol 265. Um die Synthese zu vervollständigen, muss dieser noch in das Carbamat überführt und die verblieben Silylether entschützt werden. Dies ist Gegenstand laufender Untersuchungen im Arbeitskreis.
Die erfolgreichen Synthesen von Muscenon 5 und Tulearin C 4 zeigen, dass durch die ringschließende Alkinmetathese mit anschließender Halbreduktion sowohl cis- als auch trans-Alkene zielgerichtet synthetisiert werden können. In beiden Synthesen wurde zum Aufbau der Alkineinheit das in Schema 57 gezeigte Alkinol 48 benötigt, dieses ist konventionell durch eine Abfolge literaturbekannter Reaktionen in vier Stufen aus dem Dichloralken 45 zugänglich. [29] MeLi überführte das Dichloralken 45 jedoch direkt in das
Alkinol 48.
Diese neue, alkylierende Eliminierung bietet eine attraktive Möglichkeit, interne Alkinole in wenigen Schritten zu synthetisieren. Dazu wurden Lactone mittels einer von Chapleur entwickelten Dichlorolefinierung zunächst in das entsprechende gem-Dichloralken überführt.[24] In Abbildung 31 ist die darauf folgende Synthese verschiedener 1-ω-Alkinole mit unterschiedlichen Alkyllithiumreagenzien gezeigt, wobei die Ausbeuten meist um 80% lagen. Nur im Falle des γ-Butyrolactonderivats 57 war die Ausbeute erheblich niedriger, da signifikante Mengen des dimethylierten Allens 59 als Nebenprodukt entstanden.
Um diese Nebenreaktion zu unterdrücken, die Reaktion zu beschleunigen und die Toleranz gegenüber funktionellen Gruppen zu erhöhen, wurde eine katalysierte Variante entwickelt (Tabelle 22). Unter Zusatz von Fe(acac)3 und 1,2-Diaminobenzol erreichte das gem-Dichloralken 57 innerhalb von 2 h vollständigen Umsatz und Alkinol 58 konnte in 85% Ausbeute isoliert werden. Die Reaktionsgeschwindigkeit der δ-Valerolactonderivate konnte am besten mit Cu(acac)2 gesteigert werden.
Zusammenfassend zeigten die Totalsynthesen von Muscenon 5 von Tulearin C 4 den Nutzen der ringschließenden Alkinmetathese mit anschließender, selektiver Halbreduktion. Im Rahmen der Optimierung der Syntheserouten wurde eine neue, alkylierende Eliminierung zum Aufbau interner Alkine entwickelt.
