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Zusammenfassung:
Autismus und weitere neurologische Erkrankungen werden heute zu den Autismus-Spektrum-Störungen (ASS) zusammengefasst. Patienten mit dieser Störung zeigen übereinstimmend Schwierigkeiten in sozialen Interaktionen, variieren jedoch stark in der Ausprägung und den Begleiterscheinungen, was sich ebenfalls in einem komplexen genetischem Hintergrund wiederspiegelt. Bisher wurden mittels der microarray-basierten vergleichenden genomischen Hybridisierung rund 2000 Ko¬pien¬zahl¬variationen und 300 Gene als potentielle Ursachen von ASS identifizierte, deren Funktion und Beziehung zu ASS unbekannt sind. Ziel dieser Arbeit ist es die Eignung des Zebrabärblings zur funktionellen Analyse großer Mengen potentieller neuronaler Krankheitsgenen und deren Zusammenhang mit ASS zu testen.
Ausgangspunkt dieser Arbeit ist die bei ASS Patienten am häufigsten gefundene Kopien¬zahl¬variation in der chromo¬somalen Region 16p11.2. Diese rund 500 kb große Region beinhaltet 27 Gene, von denen 22 Orthologe und 6 Paraloge im Zebrabärblings-genom nachgewiesen sind. Um eine hohe Vergleichbarkeit zwischen Mensch und Zebrabärbling zu ermöglichen wurden die Gene zweier syntenischer Cluster für funktionelle Untersuchungen ausgewählt welche aus kctd13, sez6l2, asphd1 und ppp4ca (und ppp4cb), mapk3, gdpd3 sowie ypel3 bestehen.
Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass alle untersuchten Gene im Gehirn der Zebrabärblinge aktiv sind. Daher wurden sie in Morpholino knockdown Experimenten auf ihre Funktion untersucht, wobei: I) kctd13 und sez6l2 eine Veränderung der Kopfgröße erzeugten, welche möglicherweise im Zusammenhang mit ASS steht, II) die ppp4c Gene Veränderungen der Herz- und Blut¬gefäss¬entwick¬lung ergaben, welche eine mögliche Verbindung mit Herz¬erkrank¬ungen einiger der 16p11.2 Deletionsträger darstellt, III) mapk3 induzierte Veränderungen an der Chorda dorsalis, dem Herzen und dem Kopf, was im möglichen Zusammenhang mit dem Neuro-Cardio-Fazio-Cutanem Syndrom steht, IV) ypel3 und gdpd3a zum Absterben der Embryonen führten, was auf eine essentielle Rolle während der Embryonalentwicklung hindeutet.
Die gefundene Verbindung von kctd13 und sez6l2 mit ASS, sowie die Hinweise auf Zusammenhänge zu Erkrankungen und Embryonalentwicklung der anderen Gene zeigt deutlich das Potential des Zebrabärbling-Modells zur Analyse von molekularen Ursachen im Zusammenhang mit komplexen genetischen neuronalen Erkrankungen.
