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Glutamatrezeptor; Epilepsie; glutamate; epilepsy
Abstract:
Im Säugetiergehirn zählen Untereinheiten für ionotrope Glutamatrezeptoren zu den Kandidaten für mRNA Editierung durch poisitionsspezifische Adenosindeaminierung. Mit besonders hoher Effizienz wird eine mit Q/R bezeichnete Position in der AMPA Rezeptor Untereinheit GLuR2 (=GluR-B) editiert. Über Gene Targeting Experimente konnte die Effizienz der GluR2 Q/R Editierung im Gehirn der Maus reduziert werden. Die Folgen waren ein Anstieg der Kalziumpermeabilität und der makroskopischen Leitfähigkeit der Mutanten AMPA rezeptoren. sowie ein schwerwiegender, neurologischer Phänotyp mit Epilepsie und frühem Tod der Versuchstiere gegen Ende der dritten Lebenswoche. Um den Effekt reduzierter Q/R Editierung auch in der adulten Maus studieren zu können wurde im Rahmen dieser Arbeit eine Mauslinie etabliert, in der eine nicht editierbare GluR2 Untereinheit über das Tetrazyklin-regulierte System induzierbar exprimiert wird. Die induzierte Expression des GluR2(Q) von Geburt an führte zu neurologischen Störungen. Mutanten waren zum Teil hypomorph und erlitten spontane, letale epileptische Anfälle innerhalb der vierten Lebenswoche. Über Suppression des Transgens während der frühen postnatalen Entwicklungszeit wurde gezeigt, dass der durch Präsenz nicht Q/R editierter GluR2 Untereinheiten im Gehirn der Maus verursachte epileptische Phänotyp im adulten Tier nicht zum Tragen kommt, sondern auf ein frühes Entwicklungsfenster beschränkt bleibt.
Abstract:
In mammalian brain subunits of ionotropic glutamate receptors are candidates for mRNA editing of the adenosine to inosine (A-I) Type. Abolishing editing of the AMPA receptor subunit GluR2 Q/R position in mouse leads to epilepsy and early death. To further study the phenomenon we generated mice which conditionally overexpress Q/R unedited GluR2 under control of the Tetracycline inducible system. Epilepsy in these mice did not occur in adult ages but was restricted to ages P19-P27, indicating that Q/R editing mainly might be physiological important in a short window of time in early postnatal development of the mouse brain.
