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Abstract:
Totalsynthese und „late-stage“ Modifizierung von (‒)-5,6-Dihydrocineromycin B:
(‒)-Dihydrocineromycin B (I, Schema 1) ist ein 14-gliedriges antibiotisches Makrolacton aus einer
Naturstofffamilie mit möglicherweise großem Potential zur Bekämpfung von Methicillin-resistentem
Staphylococcus aureus (MRSA). Der Mangel relevanter biologischer Daten für I und die ineffizienten
bekannten Möglichkeiten zum Aufbau der in polyketidischen Naturstoffen häufig vorkommenden
(E)-2-Methyl-2-but-2-en-1-ol Substruktur (blau) ermutigten uns eine neue Strategie zur Synthese
dieses Naturstoffs zu entwickeln. Unser Ansatz kombinierte ringschließende Alkinmetathese mit
einer regioselektiven Ru-katalysierten trans-Addition von Bu3SnH an das so erhaltene Zykloalkin III
und einer abschließenden Stille-Kupplung mit Iodmethan. Die vielseitigen
Verwendungsmöglichkeiten des Alkenylstannans II erlaubten neben der Synthese des Naturstoffs
auch die Herstellung zahlreicher Derivate.
Goldkatalysierte Synthese von 4-Oxo-2-Pyronen:
Die von Fürstner und Mitarbeitern zuvor entwickelte AuI-katalysierte Pyronsynthese ermöglicht den
einfachen Aufbau substituierter Pyrone unter bemerkenswert milden Bedingungen (Schema 2). Der
Aufbau des benötigten tert-Butylesters (VI) stellte sich jedoch für sterisch anspruchsvolle
Zyklisierungsvorläufer als problematisch heraus. Es war uns möglich zu zeigen, dass die analoge
Zyklisierung durch die Verwendung von 2-TMS-Ethanolestern (VII) durchgeführt werden kann,
welche sich einfacher darstellen lassen. Diese Modifikation der goldkatalysierten Pyronsynthese
wurde in den ersten Totalsynthesen von Radicinol (VIII), 3-epi-Radicinol (IX) und vermeintlichem
3-Methoxy-3-epi-Radicinol (X) eindrucksvoll zur Schau gestellt. Mithilfe einer Säure-mediierten SN2-
Substitution an C3 konnten die drei genannten Verbindungen aus der gemeinsamen Vorstufe XI hergestellt werden. Bedauerlicherweise stimmen die gemessenen nicht mit den in der Literatur
veröffentlichten Daten für X überein, was eine falsche Strukturaufklärung nahelegt.
Darauffolgend wurde die Modifikation der goldkatalysierten Pyronsynthese als Schlüsselschritt in der
Synthese des hochkomplexen Orevactaene (XII, Schema 3) angewandt. Das sensitive Heptaen und
der hochoxidierte Bizyklus sowie die Nichtzuordnung der relativen Konfiguration von vier der sieben
stereogenen Zentren in der Literatur machten die Synthese reizvoll. Dies erforderte die Entwicklung
einer Strategie, die die individuelle Synthese jedes der 16 möglichen Diastereomere erlaubte. Daher
wurde eine hochkonvergente Route mit zwei aufeinanderfolgenden sp2–sp2 Kupplungsreaktionen zur
Verknüpfung der Fragmente XIII, XIV und XV entworfen. Die Synthese zweier möglicher
Diastereomere von Orevactaene (XII) konnte abgeschlossen werden. Allerdings zeigten die
gemessenen analytischen Daten, dass die Struktur des Bizyklus von Orevactaene (XII) vom Isolationsteam grundlegend falsch zugeordnet wurde.
