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  Structural basis of splicing modulation by antitumor macrolide compounds.

Cretu, C., Agrawal, A. A., Cook, A., Will, C. L., Fekkes, P., Smith, P. G., et al. (2018). Structural basis of splicing modulation by antitumor macrolide compounds. Molecular Cell, 70(2), 265-273. doi:10.1016/j.molcel.2018.03.011.

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Genre: Zeitschriftenartikel

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2578317.pdf (Verlagsversion), 4MB
 
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Eingeschränkt ( Max Planck Society (every institute); )
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application/pdf / [MD5]
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2578317_Suppl_2.pdf (Ergänzendes Material), 5MB
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2578317_Suppl_2.pdf
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Sichtbarkeit:
Öffentlich
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Copyright Datum:
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Externe Referenzen

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Urheber

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 Urheber:
Cretu, C.1, Autor           
Agrawal, A. A., Autor
Cook, A., Autor
Will, C. L.2, Autor           
Fekkes, P., Autor
Smith, P. G.,, Autor
Lührmann, R.2, Autor           
Larsen, N., Autor
Buonamici, S., Autor
Pena, V.1, Autor           
Affiliations:
1Research Group of Macromolecular Crystallography, MPI for Biophysical Chemistry, Max Planck Society, ou_2035293              
2Department of Cellular Biochemistry, MPI for biophysical chemistry, Max Planck Society, ou_578576              

Inhalt

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Schlagwörter: A complex; SF3b; alternative splicing; antitumor drug; branch site; pre-mRNA splicing; spliceosome; splicing modulator
 Zusammenfassung: SF3B is a multi-protein complex essential for branch site (BS) recognition and selection during pre-mRNA splicing. Several splicing modulators with antitumor activity bind SF3B and thereby modulate splicing. Here we report the crystal structure of a human SF3B core in complex with pladienolide B (PB), a macrocyclic splicing modulator and potent inhibitor of tumor cell proliferation. PB stalls SF3B in an open conformation by acting like a wedge within a hinge, modulating SF3B's transition to the closed conformation needed to form the BS adenosine-binding pocket and stably accommodate the BS/U2 duplex. This work explains the structural basis for the splicing modulation activity of PB and related compounds, and reveals key interactions between SF3B and a common pharmacophore, providing a framework for future structure-based drug design.

Details

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Sprache(n): eng - English
 Datum: 2018-03-242018-04-19
 Publikationsstatus: Erschienen
 Seiten: -
 Ort, Verlag, Ausgabe: -
 Inhaltsverzeichnis: -
 Art der Begutachtung: Expertenbegutachtung
 Identifikatoren: DOI: 10.1016/j.molcel.2018.03.011
 Art des Abschluß: -

Veranstaltung

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Entscheidung

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Projektinformation

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Quelle 1

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Titel: Molecular Cell
Genre der Quelle: Zeitschrift
 Urheber:
Affiliations:
Ort, Verlag, Ausgabe: -
Seiten: - Band / Heft: 70 (2) Artikelnummer: - Start- / Endseite: 265 - 273 Identifikator: -