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Abstract:
Major Depression ist eine belastende, weit verbreitete Krankheit. Derzeit wird sie meist mit Antidepressiva behandelt, welche die Verfügbarkeit von Serotonin und/oder Noradrenalin im synaptischen Spalt erhöhen. Eine hohe Anzahl von depressiven Patienten reagiert jedoch entweder gar nicht oder in insuffizientem Maße auf diese Erstlinientherapie: Niedrige Remissions- und hohe Chronifizierungsraten sowie der verzögerte Wirkeintritt von bis zu 6 Wochen deuten darauf hin, dass die Monoaminmangelhypothese unzulänglich ist. Daher bedarf es der Entwicklung neuer ? mehr spezifischer, potenterer und schneller wirkender - Antidepressiva . In der Pathogenese von verschiedenen Krankheiten wie zum Beispiel diverser Krebsarten und neurodegenerativen Erkrankungen wie Parkinson, Alzheimer und Huntington scheint die Autophagie, ein intrazellulärer Prozess eine große Rolle zu spielen, bei dem Zellen Makromoleküle und Zellbestandteile abbauen und wiederverwerten. Neue Studien konnten zeigen, dass Marker der Autophagie sowie in den Prozess eingebundene Moleküle wie z.B. Beclin1 auch nach einer antidepressiven Therapie mit Serotonin Wiederaufnahmehemmern erhöhte Werte aufweisen. Darüber hinaus scheint eine Stabilisierung von Beclin1 (und somit eine Autophagieinduktion) einen antidepressiven Effekt auszulösen. In der hier vorliegenden Arbeit wurden 24 Medikamente, die in einem Hochdurchsatz-Screen als SKP2 E3 ligase Hemmer identifiziert worden sind, als potentielle neue Antidepressiva in primären Rattenastrozyten in nichttoxischer Dosis gestestet. Marker/Moleküle wie Be-clin1, LC3 und Vps34 sowie der Zellzyklus Inhibitor p27 dienten der Western Blot Analyse. Die Applikation von Bafilomycin A1 und die Quantifizierung des p62 Abbaus ermöglichten die Beobachtung des autophagischen Flusses. Im Ergebnis hat sich gezeigt, dass Medikamente wie Salinomycin, Celecoxibe, Etoposide, Xanthohumol und Perphenazine einen positiven Effekt auf die Autophagie hatten und somit für eine antidepressive Therapie erfolgsversprechend sein könnten. Salinomycin wurde ferner im Forced Swim Test in Mäusen untersucht. Mäuse, die damit injiziert worden waren, strampelten signifikant mehr und ließen sich weniger treiben als die Kontrollgruppe der Tiere, die mit Sodiumchlorid behandelt worden waren. Dies deutet auf einen antidepressiven Effekt von Salinomycin hin. Die Erhöhung der Autophagie scheint ein großes Potential für die Behandlung von Depressionen zu besitzen. In weiteren Studien muss jedoch exploriert werden, ob wirklich die Autophagie, der Umsatz von Proteinen an sich, oder die durch die Initatorkomplexe angestoßenen Membranprozesse der antidepressiven Wirkung zugrunde liegen. Bevor entsprechende Medikamente in klinischen Studien getestet werden können, bedarf es außerdem weiterer Experimente mit einer größeren Palette von autophagischen Markern und einer Erforschung ihrer Bluthirnschrankengängigkeit.
