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Stress, Fkbp5, Vulnerability, Psychiatric diseases
Abstract:
Trotz jahrzehntelanger Bemühungen gibt es noch immer eine Vielzahl psychiatrischer Erkrankungen, für die uns keine effektiven Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung stehen. Da wir den Einfluss unserer Umwelt auf die psychische Gesundheit nur zu einem gewissen Grad beeinflussen können, ist die Identifikation von Risikogenen für eben solche Krankheiten besonders wichtig. Einer der Kandidaten, der in den letzten Jahren große Beachtung gefunden hat ist dabei das FKBP5-Gen, welches beim Menschen in starker Verbindung zu Depression oder Posttraumatischer Belastungsstörung steht. FKBP5 ist ein wichtiger Regulator für die Ausschüttung von Stress-Hormonen und an essenzieller Stelle in den molekularen Signalweg der körpereigenen Stressantwort eingebunden. Um unser Verständnis des Gens zu erweitern, habe ich im Rahmen dieser Arbeit eine weitreichende Charakterisierung verschiedener Mausmodelle durchgeführt. Dabei konnte ich zwei monoaminerge Regionen im Gehirn identifizieren, die eine sehr hohe Grundexpression des Gens aufweisen und in denen Fkbp5 stressabhängig reguliert wird. Sowohl virale Überexpression, als auch das genetische Ausschalten des Gens hatten Veränderungen im Verhalten und der hormonellen Stressantwort der Tiere zur Folge. Im nächsten Schritt habe ich SAFit2, einen spezifischen Antagonisten für Fkbp5, eingesetzt und konnte dabei wieder Veränderungen im Verhalten und der endokrinen Reaktion auf einen externen Stressor beobachten. Auch die Kombination mit einem etablierten Antidepressivum hatte verhaltensbasierte Auswirkungen und sollte in zukünftigen Untersuchungen noch erweitert werden. Im Rahmen meiner Versuche konnte ich zudem einen erheblichen Beitrag zur Entwicklung und Erprobung neuer Applikationsmöglichkeiten von chemischen Substanzen leisten. Dabei habe ich eine Reihe von in vivo Tests mit einem neu entwickelten, Gel-basierten Trägerstoff für SAFit2 durchgeführt. Insgesamt bilden die Ergebnisse dieser Arbeit eine hervorragende Basis für die weitere Erprobung von Fkbp5-basierten Behandlungsmethoden. Die Manipulation von FKBP5 ist immer noch eine vielversprechende Alternative zu etablierten Behandlungsmethoden für psychiatrische Erkrankungen.
