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Abstract:
Teil 1 - Grubbs-Carbene aus der gem-Hydrierung von Alkinen
Die gem-Hydrierung bietet die einzigartige Möglichkeit, interne Alkine direkt in Metallcarbenkomplexe umzuwandeln. Vor Beginn dieser Arbeit war mit [CpXRuL] lediglich ein einziges System bekannt, das diese Reaktion katalysierte. In dem hier beschriebenen Projekt konnte erstmalig ein zweites Katalysatorsystem identifiziert werden, das zur gem-Hydrierung von Dreifachbindungen imstande ist.
Unter konstanter Bestrahlung mit UV-A-Licht ermöglichen [(NHC)(Cymol)RuCl2]-Komplexe die Umwandlung von Alkinen (75) in isolierbare Carbenkomplexe (77), was zur Entwicklung eines völlig neuartigen Konzepts für die Herstellung von Hoveyda-Grubbs-Katalysatoren führte (Schema 1). Auch wenn die anspruchsvolle räumliche Umgebung des Zentralatoms unerwünschte Nebenreaktionen begünstigte, stellte diese Entdeckung den Ausgangspunkt für weitergehende Untersuchungen dar.
Eine maßgebliche Weiterentwicklung gelang durch den Einsatz von Iodoalkinen (90), welche in der lichtgetriebenen gem-Hydrierung zu definierten Carbenkomplexen mit cis-angeordneten Chloridliganden (94) reagierten. Eine anschließende Kreuzmetathese mit Styrol 35 bot mit Ausbeuten bis zu 76% einen effektiven Zugang zu authentischen Hoveyda-Grubbs-II-Komplexen (36).
Als optimierte Syntheseroute der zweiten Generation konnten analoge Katalysatoren aus propargylischen Substanzen mit entsprechenden Styrolresten (trans-119) nach erfolgter Ringschlussmetathese direkt als isolierbare Sekundärcarbene erhalten werden.
Teil 2 - Totalsynthese von Prorocentin
Das Taxon der Dinoflagellate umfasst einzellige Organismen, deren beeindruckende Vielfalt sich in ihrer Fähigkeit widerspiegelt, extrem potente Toxine von erstaunlicher Komplexität herzustellen. Die aus Prorocentrum lima stammende Okadasäure stellt als prototypischer Serin-/Threonin-Phosphataseinhibitor sicherlich das prominenteste Beispiel dar und war für die biologische Untersuchung dieser Enzymklasse von essentieller Bedeutung.
Anfang der 2000er Jahre wurde vor der Nordküste Taiwans ein weiterer Vertreter des P. lima-Stamms geborgen, welcher neben Okadasäure geringe Mengen eines zweiten sekundären Stoffwechselprodukts (Prorocentin) herstellt. Die strukturell verwandten Verbindungen weisen möglicherweise ähnliche biologische Eigenschaften auf, was Prorocentin nicht zuletzt aufgrund der geringen Bioverfügbarkeit zu einem äußerst interessanten Ziel für totalsynthetische Untersuchungen macht.
Aufgrund vorangegangener Arbeiten von Suzuki et al., welche eine mögliche Fehlzuordnung in der vorgeschlagenen Moleküjstruktur postulierten, begann dieses Projekt mit der Reevaluation der publizierten spektroskopischen Daten. Unsere Untersuchungen erhärteten diesen Verdacht und wiesen dem eigentlichen Naturstoff eine wahrscheinlichere, revidierte Struktur (170) zu. Zur zweifelsfreien Überprüfung dieser Annahme wurden sowohl der nominale als auch der revidierte Naturstoff hergestellt (Schema 2).
Die konvergenten Totalsynthesen beider Naturstoffe erfolgten ausgehend von insgesamt vier verschiedenen Fragmenten in jeweils 29 Stufen (längste lineare Sequenz). Die erhebliche Diskrepanz der spektroskopischen Eigenschaften von Prorocentin und ent-156 belegte die Fehlzuordnung in der ursprünglichen Struktur. Im Gegensatz dazu konnten wir dem Naturstoff aufgrund perfekter Übereinstimmung der optischen Aktivität sowie sämtlicher spektraler Daten zweifelsfrei die revidierte Struktur 170 zuordnen.
