Chemical specification of E3 ubiquitin ligase engagement by cysteine-reactive 
chemistry

Sarott, Roman C.; You, Inchul; Li, Yen-Der; Toenjes, Sean T.; Donovan, Katherine A.; Seo, Pooreum; Ordonez, Martha; Byun, Woong Sub; Hassan, Muhammad Murtaza; Wachter, Franziska; Chouchani, Edward T.; Słabicki, Mikołaj; Fischer, Eric S.; Ebert, Benjamin L.; Hinshaw, Stephen M.; Gray, Nathanael S.

doi:10.1021/jacs.3c06622

Chemical specification of E3 ubiquitin ligase engagement by cysteine-reactive chemistry

Sarott, R. C., You, I., Li, Y.-D., Toenjes, S. T., Donovan, K. A., Seo, P., Ordonez, M., Byun, W. S., Hassan, M. M., Wachter, F., Chouchani, E. T., Słabicki, M., Fischer, E. S., Ebert, B. L., Hinshaw, S. M., & Gray, N. S. (2023). Chemical specification of E3 ubiquitin ligase engagement by cysteine-reactive chemistry. Journal of the American Chemical Society, 145(40), 21937-21944. doi:10.1021/jacs.3c06622.

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資料種別: 学術論文

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Sarott, Roman C.¹, 著者
You, Inchul, 著者
Li, Yen-Der, 著者
Toenjes, Sean T., 著者
Donovan, Katherine A., 著者
Seo, Pooreum, 著者
Ordonez, Martha, 著者
Byun, Woong Sub, 著者
Hassan, Muhammad Murtaza, 著者
Wachter, Franziska, 著者
Chouchani, Edward T., 著者
Słabicki, Mikołaj, 著者
Fischer, Eric S., 著者
Ebert, Benjamin L., 著者
Hinshaw, Stephen M., 著者
Gray, Nathanael S., 著者

所属:
1Chemical Biology, Max Planck Institute for Medical Research, Max Planck Society, ou_2364732

内容説明

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キーワード: -

要旨: Targeted protein degradation relies on small molecules that induce new protein-protein interactions between targets and the cellular protein degradation machinery. Most of these small molecules feature specific ligands for ubiquitin ligases. Recently, the attachment of cysteine-reactive chemical groups to pre-existing small molecule inhibitors has been shown to drive specific target degradation. We demonstrate here that different cysteine-reactive groups can specify target degradation via distinct ubiquitin ligases. By focusing on the bromodomain ligand JQ1, we identify cysteine-reactive functional groups that drive BRD4 degradation by either DCAF16 or DCAF11. Unlike proteolysis-targeting chimeric molecules (PROTACs), the new compounds use a single small molecule ligand with a well-positioned cysteine-reactive group to induce protein degradation. The finding that nearly identical compounds can engage multiple ubiquitination pathways suggests that targeting cellular pathways that search for and eliminate chemically reactive proteins is a feasible avenue for converting existing small molecule drugs into protein degrader molecules.

資料詳細

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言語: eng - English

日付: 投稿: 2023-06-22オンライン出版: 2024-09-28出版: 2023-10-11

出版の状態: 出版

ページ: 8

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査読: 査読あり

識別子（DOI, ISBNなど）: URI: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37767920/
DOI: 10.1021/jacs.3c06622

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出版物名: Journal of the American Chemical Society

その他 : JACS

省略形 : J. Am. Chem. Soc.

種別: 学術雑誌

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出版社, 出版地: Washington, DC : American Chemical Society

ページ: - 巻号: 145 (40) 通巻号: - 開始・終了ページ: 21937 - 21944 識別子（ISBN, ISSN, DOIなど）: ISSN: 0002-7863
CoNE: https://pure.mpg.de/cone/journals/resource/954925376870

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