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Thesis

Totalsynthesen von 5,6-Dihydrocineromycin B, Radicinol und 3-epi-Radicinol sowie Synthesen der vermeintlichen Strukturen von 3-Methoxy-3-epi-Radicinol und Orevactaene

MPS-Authors
/persons/resource/persons172901

Preindl,  Johannes
Research Department Fürstner, Max-Planck-Institut für Kohlenforschung, Max Planck Society;

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Citation

Preindl, J. (2016). Totalsynthesen von 5,6-Dihydrocineromycin B, Radicinol und 3-epi-Radicinol sowie Synthesen der vermeintlichen Strukturen von 3-Methoxy-3-epi-Radicinol und Orevactaene. PhD Thesis, Technische Universität, Dortmund.


Cite as: http://hdl.handle.net/11858/00-001M-0000-002B-30D8-E
Abstract
Totalsynthese und „late-stage“ Modifizierung von (‒)-5,6-Dihydrocineromycin B: (‒)-Dihydrocineromycin B (I, Schema 1) ist ein 14-gliedriges antibiotisches Makrolacton aus einer Naturstofffamilie mit möglicherweise großem Potential zur Bekämpfung von Methicillin-resistentem Staphylococcus aureus (MRSA). Der Mangel relevanter biologischer Daten für I und die ineffizienten bekannten Möglichkeiten zum Aufbau der in polyketidischen Naturstoffen häufig vorkommenden (E)-2-Methyl-2-but-2-en-1-ol Substruktur (blau) ermutigten uns eine neue Strategie zur Synthese dieses Naturstoffs zu entwickeln. Unser Ansatz kombinierte ringschließende Alkinmetathese mit einer regioselektiven Ru-katalysierten trans-Addition von Bu3SnH an das so erhaltene Zykloalkin III und einer abschließenden Stille-Kupplung mit Iodmethan. Die vielseitigen Verwendungsmöglichkeiten des Alkenylstannans II erlaubten neben der Synthese des Naturstoffs auch die Herstellung zahlreicher Derivate. Goldkatalysierte Synthese von 4-Oxo-2-Pyronen: Die von Fürstner und Mitarbeitern zuvor entwickelte AuI-katalysierte Pyronsynthese ermöglicht den einfachen Aufbau substituierter Pyrone unter bemerkenswert milden Bedingungen (Schema 2). Der Aufbau des benötigten tert-Butylesters (VI) stellte sich jedoch für sterisch anspruchsvolle Zyklisierungsvorläufer als problematisch heraus. Es war uns möglich zu zeigen, dass die analoge Zyklisierung durch die Verwendung von 2-TMS-Ethanolestern (VII) durchgeführt werden kann, welche sich einfacher darstellen lassen. Diese Modifikation der goldkatalysierten Pyronsynthese wurde in den ersten Totalsynthesen von Radicinol (VIII), 3-epi-Radicinol (IX) und vermeintlichem 3-Methoxy-3-epi-Radicinol (X) eindrucksvoll zur Schau gestellt. Mithilfe einer Säure-mediierten SN2- Substitution an C3 konnten die drei genannten Verbindungen aus der gemeinsamen Vorstufe XI hergestellt werden. Bedauerlicherweise stimmen die gemessenen nicht mit den in der Literatur veröffentlichten Daten für X überein, was eine falsche Strukturaufklärung nahelegt. Darauffolgend wurde die Modifikation der goldkatalysierten Pyronsynthese als Schlüsselschritt in der Synthese des hochkomplexen Orevactaene (XII, Schema 3) angewandt. Das sensitive Heptaen und der hochoxidierte Bizyklus sowie die Nichtzuordnung der relativen Konfiguration von vier der sieben stereogenen Zentren in der Literatur machten die Synthese reizvoll. Dies erforderte die Entwicklung einer Strategie, die die individuelle Synthese jedes der 16 möglichen Diastereomere erlaubte. Daher wurde eine hochkonvergente Route mit zwei aufeinanderfolgenden sp2–sp2 Kupplungsreaktionen zur Verknüpfung der Fragmente XIII, XIV und XV entworfen. Die Synthese zweier möglicher Diastereomere von Orevactaene (XII) konnte abgeschlossen werden. Allerdings zeigten die gemessenen analytischen Daten, dass die Struktur des Bizyklus von Orevactaene (XII) vom Isolationsteam grundlegend falsch zugeordnet wurde.