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Thesis

Novel epigenetic and genetic biomarker candidates in post-traumatic stress disorder

MPS-Authors
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Pape,  Julius-Christopher
Dept. Translational Research in Psychiatry, Max Planck Institute of Psychiatry, Max Planck Society;

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Pape, J.-C. (2021). Novel epigenetic and genetic biomarker candidates in post-traumatic stress disorder. PhD Thesis, Ludwig-Maximilians-Universität München, München.


Cite as: https://hdl.handle.net/21.11116/0000-000B-503E-6
Abstract
Die Posttraumatische Belastungsstörung (PTBS) stellt eine der wichtigsten psychiatrischen Erkrankungen dar. Dennoch sind die Behandlungsmöglichkeiten einschließlich pharmakologischer Interventionen weiterhin deutlich begrenzt. Als Regulator der HPA-Achse und zudem an der Pathogenese der PTBS beteiligt, stellt das Corticotropin-Releasing-Factor (CRF) -System einen vielversprechenden Ansatzpunkt in der pharmakologischen Therapie der Erkrankung dar. Die Ergebnisse großer klinischer Studien zur Behandlung anderer stressbedingter Erkrankungen wie Major Depression (MDD) oder generalisierter Angststörung (GAD) mit CRF-Rezeptor-Typ-1-Antagonisten (CRF1) waren bisher jedoch enttäuschend. Im Rahmen der pharmakologischen Therapieoptimierung der PTBS spielen deshalb therapeutische Konzepte wie die Präzisionsmedizin eine bedeutende Rolle. Dieser Ansatz beinhaltet grundsätzlich die Idee, die "richtige" Behandlung für den "richtigen" Patienten zu identifizieren. In diesem Zusammenhang stellen klinisch anwendbare Biomarker ein wichtiges Instrument dar. Diagnostische und prognostische Marker gestatten eine biologiebasierte Diagnose und ermöglichen so den Einsatz von vorbeugenden Therapien für Hochrisikopatienten. Behandlungsbezogene Biomarker sind besonders hilfreich sowohl bei der Vorhersage des individuellen Ansprechens der Behandlung als auch beim Monitoring der Wirksamkeit einer therapeutischen Intervention. Die vorliegende Arbeit zielt darauf ab, die Wirksamkeit eines CRF1-Rezeptorantagonisten in einer Kohorte von PTBS-diagnostizierten Frauen zu evaluieren und legt dabei einen besonderen Schwerpunkt auf biologische Untergruppen mit unterschiedlichem Ansprechen auf die Behandlung. Ein weiterer Fokus liegt in der Identifikation potenzieller behandlungsbezogener Biomarker, insbesondere auf epigenetischer Ebene. Die Ergebnisse dieser randomisierten klinischen Studie zeigten insgesamt keine Überlegenheit des applizierten CRF1-Rezeptorantagonisten gegenüber der Behandlung mit Placebo. Allerdings konnte bei einer spezifischen Untergruppe von Patienten, von denen angenommen wird, dass sie eine höhere Aktivität des CRF-Systems aufweisen, ein signifikant besseres Behandlungsergebnis beobachtet werden. Durch Untersuchung der DNA-Methylierungslevel von PTBS-relevanten Genen im peripheren Blut der Patientinnen vor und nach der Verabreichung des CRF1-Rezeptorantagonisten konnten potenzielle epigenetische Behandlungsmarker für die CRF1-Antagonistentherapie bei PTBS identifiziert werden. Die zuvor beschriebene Subgruppe mit einem erhöhten Ansprechen auf die Behandlung zeigte signifikant unterschiedliche Veränderungen der CRHR1-Methylierungslevel im Vergleich zu den übrigen Patienten, was darauf hindeutet, dass die CRHR1-Methylierung einen möglichen Marker darstellt, um den Behandlungsverlauf nachzuverfolgen. Darüber hinaus zeigte sich die Interaktion zwischen NR3C1-Methylierungslevel zu Behandlungsbeginn und Kindheitstrauma als signifikanter Prädiktor für das Behandlungsergebnis, und könnte somit als epigenetischer Stratifikationsmarker dienen, um Patienten vor einer therapeutischen Intervention in relevante Untergruppen zu unterteilen. Interessanterweise konnte die Methylierung von NR3C1 bereits in früheren Studien bei PTBS-Patienten als Prädiktor für das Ansprechen auf eine psychotherapeutische Behandlung identifiziert werden und stellt somit einen möglichen Behandlungsmarker dar, unabhängig von der angewandten Therapie. Die vorgestellte Arbeit untersucht ferner die Rolle von miR-15a im Rahmen der humanen Stressantwort, einer microRNA, deren entscheidender Stellenwert bei der Stressreaktivität von Mäusen bereits gezeigt werden konnte. Sowohl nach Dexamethason-Behandlung von gesunden Probanden als auch bei erwachsenen Patienten mit Kindheitstraumata in der Vorgeschichte weist miR-15a eine veränderte Regulation im peripheren Blut auf und repräsentiert damit einen weiteren potentiellen epigenetischen Biomarker stressbedingter Erkrankungen wie PTBS.
Die hier präsentierten Daten stärken das Konzept der Präzisionsmedizin im Rahmen stressbedingter psychiatrischer Erkrankungen, indem biologische Untergruppen mit unterschiedlichem Ansprechen auf die Behandlung mit CRF1-Rezeptorantagonisten aufgedeckt werden. Darüber hinaus identifiziert die vorliegende Arbeit vielversprechende Kandidaten für epigenetische Biomarker und zeigt ihr zukünftiges Potenzial zur Verbesserung von Präventionsstrategien, Diagnose und Behandlung bei PTBS auf.